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Cáncer de Colon

¿Podemos usar el ctDNA para determinar la enfermedad mínima residual y como factor de recaída en cáncer de colon localizado?

¿Podemos usar el ctDNA para determinar la enfermedad mínima residual y como factor de recaída en cáncer de colon localizado?

¿Podemos usar el ctDNA para determinar la enfermedad mínima residual y como factor de recaída en cáncer de colon localizado?

Actualidad

30 de marzo de 2020 Autor: Dra. Joana Vidal Barull
En pacientes con cáncer de colon localizado el beneficio potencial de la quimioterapia adyuvante con oxaliplatino + fluoropirimidinas es del 20% en estadio III e inferior al 5% en estadio II.

Sin embargo, a nivel de cada paciente en particular, es imposible determinar la presencia de células tumorales después de la cirugía (enfermedad mínima residual) o la eficacia del tratamiento adyuvante recibido. La determinación de DNA circulante tumoral (ctDNA) mediante biopsia líquida puede convertirse en una herramienta clave para la medicina de precisión. ¿Cómo? Vamos a revisarlo.

La mortalidad del cáncer de colon localizado ha disminuido progresivamente en las últimas dos décadas gracias a los programas de detección precoz, la estandarización de las estrategias pre y postoperatorias así como el tratamiento sistémico y quirúrgico en la recaída. Sin embargo, el tratamiento adyuvante ha alcanzado un techo de cristal desde que se implementó añadir oxaliplatino al tratamiento con fluoropirimidinas (5-FU o capecitabina)1, con un beneficio estimado del 20% en estadio III e inferior al 5% en estadio II )1,2. Actualmente, casi la mitad del tratamiento adyuvante administrado en estadios II/III no es efectivo (por que el paciente está curado únicamente con cirugía o el tumor recaerá pese a la quimioterapia administrada) y un subgrupo de ellos con estadio II estadificados como bajo riesgo y que no reciben adyuvancia acabarán presentando metástasis a distancia. Así pues, una estratificación personalizada del riesgo de recaída más allá del TNM es necesaria en pacientes con cáncer de colon localizado. ¿Es la biopsia líquida capaz de seleccionar aquellos pacientes con mayor riesgo de recaída?

El ctDNA son pequeños fragmentos de DNA (160-180pb) liberados por células tumorales al torrente sanguíneo que pueden detectarse en sangre periférica (biopsia líquida). El ctDNA tiene una vida media de unas 2h por lo que nos permite estudiar, en tiempo real, la dinámica clonal del tumor. En 2008, Diehl y colaboradores3 describieron por primera vez, en un grupo reducido de 18 pacientes con CCR, la detección por parte del ctDNA podía de la persistencia de enfermedad mínima residual después de la cirugía. El ctDNA se determinaba antes de la cirugía, justo después, y sucesivamente durante el seguimiento. En todos los pacientes la detección de ctDNA en el postquirúrgico inmediato predecía la recaída sistémica, mientras que los 4 pacientes sin ctDNA permanecieron libres de enfermedad durante el seguimiento. Este hallazgo sirvió como prueba de concepto del potencial de la biopsia líquida en enfermedad localizada y sentó la base para los estudios posteriores de mayores cohortes.

Tie y colaboradores4 estudiaron una cohorte de 230 pacientes con cáncer de colon estadio II y validaron la detección de ctDNA como herramienta para identificar aquellos con elevado riesgo de recidiva y por lo tanto que se beneficiarían de un tratamiento adyuvante. De los 178 pacientes que no recibieron quimioterapia adyuvante, 14 tenían niveles detectables de ctDNA postquirúrgico de los que el 78% presentaron recidiva tumoral durante el seguimiento. De forma opuesta, solo el 9.8% de los 164 pacientes con ctDNA negativo recayeron. Tres años más tarde, el mismo grupo evaluó en impacto del ctDNA como marcador de riesgo de recidiva en cáncer de colon estadio III )5. En este estudio no solamente se observó un mayor riesgo de recidiva en pacientes con ctDNA positivo post-cirugía (HR 3.8 p<0.001) replicando los datos encontrados en estadio II, sino que además aquellos individuos en que el ctDNA persistía positivo al acabar la quimioterapia adyuvante tenían casi 7 veces más riesgo de recaer durante el seguimiento. Además, los autores observaron que la combinación entre los datos clínico-patológicos clásicos y la presencia de ctDNA estratificaba mejor el riesgo individual de recidiva que ninguna de las variables por separado. También durante 2019 se publicaron dos estudios observacionales prospectivos que incluyeron pacientes con cáncer de colon operados estadio I-III)6,7 replicando los resultados de sus predecesores. Reinert y colaboradores observaron además como la persistencia del ctDNA negativo en muestras seriadas durante el seguimiento era un factor protector de elevadísimo impacto para mantenerse libre de enfermedad (HR 43.5 p<0.001).

Ante la reciente evidencia del potencial uso del ctDNA como herramienta para determinar la enfermedad micrometastásica y estratificar en riesgo de recidiva en pacientes con cáncer de colon localizado, la necesidad actual pasa por validar estos datos en ensayos clínicos de toma de decisiones basados en biopsia líquida. Actualmente se están llevando a cabo distintos estudios que usan el ctDNA para guiar la decisión de tratamiento adyuvante (en España se abrirá en breve el estudio PEGASUS para pacientes con estadio II de alto riesgo y III). Además de modular el uso de quimioterapia, el genotipado mediante ctDNA nos puede dar la opción de incluir el uso de terapias dirigidas o incluso inmunoterapia en el marco de la adyuvancia (Fig 1)8 y así aumentar la tasa de curación de nuestros pacientes no únicamente mediante la estratificación del riesgo, sino también en la personalización del tratamiento administrado.

Referencias:

1. Andre T, Boni C, Navarro M, Tabernero J, Hickish T. Improved Overall Survival With Oxaliplatin , Fluorouracil , and Leucovorin As Adjuvant Treatment in Stage II or III Colon Cancer in the MOSAIC Trial. 2020;27(19):3109–16.

2. Hans-Joachim Schmoll, Chris Twelves, Sun W, O’Connell MJ, Cartwright T, McKenna E, et al. Effect of Adjuvant Capecitabine or Fluorouracil, with or without Oxaliplatin, on Survival Outcomes in Stage III Colon Cancer and the Effect of Oxaliplatin on Post-Relapse Survival: A Pooled Analysis of Individual Patient Data from Four Randomised Controll. Lancet Oncol. 2015;15(13):1481–92.

3. Diehl F, Schmidt K, Choti MA. Circulating mutant DNA to assess tumor dynamics. Nat Med. 2008 Sep;14(9):985–90.

4. Tie J, Wang Y, Tomasetti C. Circulating tumor DNA analysis detects minimal residual disease and predicts recurrence in patients with stage II colon cancer. Sci Transl Med. 2016;8(346).

5. Tie J, Cohen JD, Wang Y, Christie M, Simons K, Lee M, et al. Circulating Tumor DNA Analyses as Markers of Recurrence Risk and Benefit of Adjuvant Therapy for Stage III Colon Cancer. JAMA Oncol. 2019;5(12):1710–1717.

6. Wang Y, Li L, Cohen JD, Kinde I, Ptak J, Popoli M, et al. Prognostic Potential of Circulating Tumor DNA Measurement in Postoperative Surveillance of Nonmetastatic Colorectal Cancer. JAMA Oncol. 2019;5(8):1118–1123.

7. Reinert T, Henriksen TV, Christensen E  et al. Analysis of Plasma Cell-Free DNA by Ultradeep Sequencing in Patients With Stages I to III Colorectal Cancer. JAMA Oncol. 2019;5(8):1124–1131.

8. Montagut C, Vidal J. CtDNA to detect minimal residual disease in pancreatic cancer: Moving into clinical trials. Ann Oncol [Internet]. 2019;30(9):1410–3. Available from: http://dx.doi.org/10.1093/annonc/mdz236


SAES.AFL.20.03.0312.Marzo2020
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