La eficacia de los inhibidores de puntos de control inmunitario (IPC) en cáncer colorrectal metastásico (CCRm) está limitada a pacientes con tumores MSI-H/dMMR, menos del 5% de los estadios IV. 

A reseñar el ensayo fase I con nivolumab más regorafenib que comunica un 33% de respuestas objetivas (RO) en 24 pacientes CCRm MSS, con SLP de 6,3 meses. En los casos con respuesta se observó disminución de linfocitos infiltrantes Tregs CD45RA-FoxP3+ y de macrófagos inhibidores M2.

En CCR estable, existen mecanismos (genómicos, epigenéticos, transcripcionales) de resistencia primaria a IPC. Pueden afectar a la célula tumoral (con una menor carga mutacional, TMB), a células efectoras T-CD8+ o al estroma tumoral. Se define así el concepto de “microambiente inmune tumoral” (TiME). La mayoría de CCR MSS, presentan pobre infiltración por células T, condicionada por activación de WNT/Beta-catenina e independiente de TMB, son sobre-expresion de PAK4. La disrupción de APC y activación de WNT/Beta-catenina, eventos moleculares precoces, “conductores”, conllevan a exclusión de células T en el tumor, como sucede en los subtipos CMS2 y 3. La modulación de la vía WNT/Beta-catenina podría constituir una forma de tratamiento, en combinación con IPC. Otra estrategia testada en modelos murinos, sería la inhibición de TGF-Beta, tambien mediador de los fenómenos de exclusión de linfocitos T en el TiME. Los tumores con alta expresión de señalización TGF-Beta (CMS4) o de estroma reactivo se asocian con peor pronóstico.

Como hipótesis, un subgrupo limitado de pacientes con tumores estables podría obtener beneficio con IPC:

i) aquellos con TiME similar al encontrado en tumores inestables, con infiltración con células T-CD8+, con polarización Th1/Tc1 y expresión de moléculas de puntos de control

ii) elevada TMB.La cantidad de mutaciones y de neoantígenos en pacientes MSI-H con pembrolizumab se asociaron con SLP prolongada y tendencia a mayor RO. En análisis retrospectivos, una alta TMB (entre 37 y 41 mutaciones /MB) en CCRm MSI-H, se asoció de manera significativa, con RO y SLP en 22 pacientes tratados con anti-PD-1/L1.

iii) tumores con perfil inmunoreactivo PD-L1 +, interferón gamma (IFNG) + y baja expresión de IL-17. Se ha asociado una alta expresión de genes derivados de señalización el eje Stat3/IL-17 intratumoral con falta de respuesta a anti-PD1 en CCRm estable. Los tumores estables, en su mayoría, tendrían con PD-L1, INF-G e IL-17 negativos o niveles altos de IL-17 y serían no inmunoreactivos.

Otros mecanismos implicados en resistencia a IPC, que podrían ayudar a seleccionar nuevas combinaciones o dianas, incluirían inducción de moléculas inmuno-inhibidoras como CD38, mutaciones en cinasas Janus (JAK1/2) y activación de CDK 4/6.

Las mutaciones en polimerasas (POLE/POLD1) aparecen en 1-2% de los pacientes con tumores estables, hasta 5-7% en pacientes menores de 50 años. Estos casos, que son estables/pMMR, además presentan características inmunológicas (TiME) similares a las que aparecen en CCR MSI-H y muestran alta TMB y neoantígenos. Algunas comunicaciones ilustran la eficacia clínica de los IPC en pacientes con tumores con mutaciones de POLE.

Respecto a los subtipos moleculares de consenso, los tumores con perfil transcripcional CMS1 tienen alto número de mutaciones e infiltración difusa de TILs CD8+ citotóxicos, CD4+ T-helper 1 y macrófagos CD68+. Están sobre-expresados genes de citocinas y quemocinas inmunoestimulantes, entre otros, INFG. La sobre expresión de moléculas de puntos de control CTLA-4, PD-1, PD-L1, LAG-3, representaría un mecanismo de inmunoevasión. Aproximadamente un 25% de los CMS1 son tumores estables/pMMR. ¿En qué subgrupo de estos CMS1 estables los IPC o sus combinaciones serán eficaces? (Tabla 2).

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