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Inmunoterapia en pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CCRm). Más allá de MSI.

Inmunoterapia en pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CCRm). Más allá de MSI.

Inmunoterapia en pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CCRm). Más allá de MSI.

Actualidad

22 de marzo de 2020 Autor: Dr. Manuel J. Valladares Ayerbes
La eficacia de los inhibidores de puntos de control inmunitario (IPC) en cáncer colorrectal metastásico (CCRm) está limitada a pacientes con tumores MSI-H/dMMR, menos del 5% de los estadios IV.

La eficacia de los inhibidores de puntos de control inmunitario (IPC) en cáncer colorrectal metastásico (CCRm) está limitada a pacientes con tumores MSI-H/dMMR, menos del 5% de los estadios IV. 

Tabla 1

A reseñar el ensayo fase I con nivolumab más regorafenib que comunica un 33% de respuestas objetivas (RO) en 24 pacientes CCRm MSS, con SLP de 6,3 meses. En los casos con respuesta se observó disminución de linfocitos infiltrantes Tregs CD45RA-FoxP3+ y de macrófagos inhibidores M2.

En CCR estable, existen mecanismos (genómicos, epigenéticos, transcripcionales) de resistencia primaria a IPC. Pueden afectar a la célula tumoral (con una menor carga mutacional, TMB), a células efectoras T-CD8+ o al estroma tumoral. Se define así el concepto de “microambiente inmune tumoral” (TiME). La mayoría de CCR MSS, presentan pobre infiltración por células T, condicionada por activación de WNT/Beta-catenina e independiente de TMB, son sobre-expresion de PAK4. La disrupción de APC y activación de WNT/Beta-catenina, eventos moleculares precoces, “conductores”, conllevan a exclusión de células T en el tumor, como sucede en los subtipos CMS2 y 3. La modulación de la vía WNT/Beta-catenina podría constituir una forma de tratamiento, en combinación con IPC. Otra estrategia testada en modelos murinos, sería la inhibición de TGF-Beta, tambien mediador de los fenómenos de exclusión de linfocitos T en el TiME. Los tumores con alta expresión de señalización TGF-Beta (CMS4) o de estroma reactivo se asocian con peor pronóstico.

Como hipótesis, un subgrupo limitado de pacientes con tumores estables podría obtener beneficio con IPC:

i) aquellos con TiME similar al encontrado en tumores inestables, con infiltración con células T-CD8+, con polarización Th1/Tc1 y expresión de moléculas de puntos de control

ii) elevada TMB.La cantidad de mutaciones y de neoantígenos en pacientes MSI-H con pembrolizumab se asociaron con SLP prolongada y tendencia a mayor RO. En análisis retrospectivos, una alta TMB (entre 37 y 41 mutaciones /MB) en CCRm MSI-H, se asoció de manera significativa, con RO y SLP en 22 pacientes tratados con anti-PD-1/L1.

iii) tumores con perfil inmunoreactivo PD-L1 +, interferón gamma (IFNG) + y baja expresión de IL-17. Se ha asociado una alta expresión de genes derivados de señalización el eje Stat3/IL-17 intratumoral con falta de respuesta a anti-PD1 en CCRm estable. Los tumores estables, en su mayoría, tendrían con PD-L1, INF-G e IL-17 negativos o niveles altos de IL-17 y serían no inmunoreactivos.

Otros mecanismos implicados en resistencia a IPC, que podrían ayudar a seleccionar nuevas combinaciones o dianas, incluirían inducción de moléculas inmuno-inhibidoras como CD38, mutaciones en cinasas Janus (JAK1/2) y activación de CDK 4/6.

Las mutaciones en polimerasas (POLE/POLD1) aparecen en 1-2% de los pacientes con tumores estables, hasta 5-7% en pacientes menores de 50 años. Estos casos, que son estables/pMMR, además presentan características inmunológicas (TiME) similares a las que aparecen en CCR MSI-H y muestran alta TMB y neoantígenos. Algunas comunicaciones ilustran la eficacia clínica de los IPC en pacientes con tumores con mutaciones de POLE.

Respecto a los subtipos moleculares de consenso, los tumores con perfil transcripcional CMS1 tienen alto número de mutaciones e infiltración difusa de TILs CD8+ citotóxicos, CD4+ T-helper 1 y macrófagos CD68+. Están sobre-expresados genes de citocinas y quemocinas inmunoestimulantes, entre otros, INFG. La sobre expresión de moléculas de puntos de control CTLA-4, PD-1, PD-L1, LAG-3, representaría un mecanismo de inmunoevasión. Aproximadamente un 25% de los CMS1 son tumores estables/pMMR. ¿En qué subgrupo de estos CMS1 estables los IPC o sus combinaciones serán eficaces? (Tabla 2).

 

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SAES.AFL.20.03.0313.Marzo2020
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