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Elección de segunda línea de tratamiento en paciente con CCRm: ¿Impacto de la primera línea?

Elección de segunda línea de tratamiento en paciente con CCRm:  ¿Impacto de la primera línea?

Elección de segunda línea de tratamiento en paciente con CCRm: ¿Impacto de la primera línea?

Actualidad

01 de abril de 2020 Autor: Dra. Ana Fernández Montes
En mi día a día, en la toma de decisión de mi primera línea a menudo me planteo las siguientes preguntas ¿Importa la secuencia terapéutica a la hora de obtener un mayor rendimiento en supervivencia en nuestros pacientes?

¿Qué peso específico tienen los biomarcadores en nuestra toma de decisiones? ¿Qué elementos tenemos en la primera línea que nos ayudan a decidir el tratamiento de la segunda línea?, y finalmente, ¿Es la secuencia algo estanco?

Tengo claro que la secuencia es importante y sacar el mayor rendimiento de cada línea al individualizar cada caso es esencial, pero tengo claro que lo realmente imprescindible es que los pacientes reciban el mayor número de líneas posibles. Conocemos por estudios poblacionales que pacientes que reciben una línea tienen supervivencias cercanas al año frente a aquellos que reciben tres líneas o más con supervivencias de hasta 26.4 meses.1 La siguiente cuestión que está clara con el paso de los años es que la secuencia no es estanca y que los resultados que obtengamos en primera línea van a marcar la segunda línea, tanto a nivel de abordaje como a nivel de pronóstico.

Por otro lado, sabemos que la secuencia es importante, que es dinámica y que recibir el mayor número de líneas es esencial. Por ello ¿qué elementos empleo en mi día a día en mi toma de decisión en la primera línea?

Sabemos que tenemos factores que dependen del paciente (edad, ECOG, comorbilidades, reserva funcional), de biomarcadores como el estado mutacional de RAS/BRAF, la localización tumoral y cuestiones logísticas, pero este no es el objeto de mi blog y por ello he de reconocer que a pesar de no disponer de evidencia prospectiva, sí que disponemos de metanálisis basados en análisis retrospectivos de los diferentes estudios Fase III realizados en primera línea de CCRm que indican que la localización izquierda y con ausencia de mutación en RAS se beneficia de una primera línea con un antiEGFR en términos de eficacia (supervivencia global -SG- y supervivencia libre de progresión -SLP-) y que la localización derecha se beneficia de asociar un antiangiogénico (bevacizumab) siempre y cuando el objetivo no sea la respuesta.2

He de decir por ello, que globalmente mi primera línea se compone de un esquema con oxaliplatino, al que suelo asociar antiEGFR en aquellos con ausencia de mutaciones en KRAS/NRAS y BRAF y bevacizumab en caso de la presencia de alguna mutación.

Parece curiosa mi preferencia por el empleo de oxaliplatino en primera línea, pero tengo que reconocer que esto no sucede solamente en mi día a día y si miramos a estudios internacionales en donde la elección de tratamiento en primera línea fuese libre, a criterio del investigador, como en el estudio CALGB/SWOG 80405, hasta un 73% recibían oxaliplatino en primera línea.3 Tras exponer los elementos diferenciadores en mi toma de decisión en primera línea y confesarme usuaria habitual de oxaliplatino ¿Qué elementos tengo en la primera línea que nos ayudan a decidir el tratamiento de la segunda línea?

Iniciaré mi debate en primer lugar por lo inusual. Por un lado, hablamos de la población tratada en primera línea con monoterapia con FOLFIRI,¿qué puedo administrar en segunda línea? Si me centro en la evidencia, no puedo dejar de hablar de un estudio antiguo, sin evaluación de biomarcadores, que evaluó tras una primera línea con irinotecán (FOLFIRI) exclusivamente, algo casi excepcional, a día de hoy, el papel de la combinación de FOLFOX/bevacizumab frente a placebo demostrando un beneficio tanto en SG (12.9 meses versus 10.8 meses) como en SLP (7.3 meses versus 4.7 meses). Como bien he comentado es una situación excepcional dado que la mayor parte de las primeras líneas a nivel mundial incluyen el oxaliplatino y un anticuerpo en función de los biomarcadores y por lo tanto solo impactaría en un pequeño subgrupo de pacientes que hubiese tratado con irinotecán exclusivamente en primera línea, pero no podemos dejar de considerarlo en la toma de nuestras decisiones.4 La segunda situación excepcional es la población KRAS/NRAS BRAF wild type que no ha sido tratada con antiEGFR en primera línea, que como he comentado yo suelo tratar con una combinación de FOLFOX/antiEGFR en primera línea. He de decir de entrada que tengo serias dudas del valor de emplear un antiEGFR en segunda línea combinado con irinotecán, y no relegarlo a una tercera línea por lo que voy a exponer a continuación. Sé que es una combinación eficaz porque dispongo de los resultados del estudio 181 que demostró que la combinación de panitumumab/FOLFIRI era superior en SLP en segunda línea frente a FOLFIRI5.9 meses para la combinación versus 3.9 meses para FOLFIRI (HR: 0.73; IC 95%, 0.59 - 0.90; p:.004). Sin embargo, no hubo impacto en SG.5 Se cree que ello es derivado del crossover, pero no deja de ser una hipótesis. Por otro lado disponemos de los resultados del estudio Fase II PRODIGE 18 (n:132) en población KRAS wild type, que tras un primer tratamiento con FOLFOX /bevacizumab randomizaba a FOLFIRI/bevacizumab o FOLFIRI/cetuximab encontrando una tendencia no significativa a más SLP en el brazo que mantiene el tratamiento antiangiogénico 7.1 meses para bevacizumab y 5.6 meses para cetuximab (HR 0.71; IC 95% , 0.50-1.02; P = .06), sembrando la duda en base a estos dos estudios de que quizá el papel del antiEGFR esté relegado o bien a una primera línea, como viene siendo habitual, o bien a una tercera línea en monoterapia.6 Por ello, con una primera línea en la que no haya empleado antiEGFR mi decisión en segunda línea es el empleo de una combinación de quimioterapia y antiangiogénico, relegando el antiEGFR para una tercera línea.

Por todo lo expuesto, hayan llevado de entrada un antiEGFR en población no mutada o bien un antiangiogénico en población mutada en primera línea, parece obvio por todo lo expuesto que el tratamiento en segunda línea va a presentar como anticuerpo acompañante un antiangiogénico. Conocemos que hay tres estudios internacionales que evaluaron el papel de FOLFIRI/antiangiogénico frente a placebo, como referencio en la Tabla 1. ¿Cuáles son mis preferencias? En primer lugar, el estudio VELOUR demostró eficacia de la combinación de FOLFIRI/aflibercept frente a FOLFIRI en una población compuesta por pacientes en segunda línea puros y por otro lado pacientes definidos como “rápidos progresadores”. Demostró un beneficio en supervivencia global (13.5 meses vs 12.06 meses HR 0.81 IC 95% 0.7-0.9, p:0.0032). Dicha población constaba de un 10% de pacientes que había progresado en 6 meses a un tratamiento basado en oxaliplatino adyuvante, lo que nos puede justificar su empleo de entrada en población cuya secuencia goza de un peor pronóstico de entrada. A su vez únicamente 30% de la población global había recibido previamente tratamiento con bevacizumab, algo excepcional a día de hoy y desconocemos el número de pacientes que habían recibido fármacos antiEGFR.7

Por otro lado, un segundo estudio, el estudio RAISE demostró de nuevo la eficacia de FOLFIRI/ramucirumab frente a placebo con una SG de 13.3 meses (IC 95% 12.4-14. 5) versus 11.7 meses (HR 0. 84 IC 95% 0•73-0•97, p: 0•0219), todo ello en una población expuesta a un esquema con oxaliplatino y bevacizumab previamente. Este fármaco no dispone de aprobación en España con lo que no se encuentra en mi árbol de decisión su empleo.8

Finalmente, el estudio TML, valoró en una población muy seleccionada, el mantenimiento de bevacizumab en una segunda línea tras un tratamiento en primera línea con bevacizumab, con independencia de la quimioterapia acompañante. La población tan seleccionada excluía pacientes con progresión en los tres primeros meses de tratamiento con bevacizumab. Demostró un aumento de SG 11.2 meses para bevacizumab versus 9.8 meses para el brazo de quimioterapia sola (HR 0•81,IC 95% 0.69-0.94; p:0•0062).Sin embargo, solo un 41% había recibido en primera línea quimioterapia basada en oxaliplatino, con lo que no representa una población real de mi día a día. Especial mención merece dentro de este estudio la población con control de enfermedad por encima de 9 meses en la que se obtuvo un mayor beneficio en supervivencia y que podría apoyar el mantener el mismo antiangiogénico, bevacizumab, tanto en primera línea como en segunda línea.9

Finalmente ¿qué aspectos diferenciales tengo a día de hoy para la toma de decisión? ¿Son iguales las poblaciones de los estudios con antiangiogénicos? ¿Cómo seleccionamos el tratamiento en segunda línea, que apoya mi árbol de decisión?

Si revisamos la evidencia tanto RAISE como TML incluyen una población tratada de modo homogéneo con bevacizumab, y específicamente TML incluye una población seleccionada y no progresadora a bevacizumab en los tres primeros meses. Parece claro que RAISE pudiera ser una opción pero al no encontrarse disponible en nuestro medio huelga cualquier disquisición. Por otro lado el mantener bevacizumab a la progresión combinado con FOLFIRI, en general queda relegado a una población con respuesta al bevacizumab en primera línea y la extracción de evidencia viene del 41% de la población del estudio tratada con oxaliplatino que representa la situación más frecuente en nuestro medio.

Pero ¿qué hacemos con la población expuesta a antiEGFR o bevacizumab combinado con FOLFOX en primera línea? ¿De qué evidencias dispongo?

Como he expuesto previamente toda la población de TML y RAISE fue tratada con bevacizumab pero, tal y como he expuesto una opción no está disponible y la otra solo empleó oxaliplatino en el 41% de los casos y el mayor margen de beneficio es en una población seleccionada (respondedora y con control de enfermedad superior a 9 meses).

¿Cómo afecta el anticuerpo compañero de viaje de la primera línea en la eficacia de la segunda línea? Sabemos que en el estudio VELOUR un 30% de la población había recibido bevacizumab en primera línea y que ello no afectó a los parámetros de eficacia de aflibercept frente a placebo, como se demostró en un análisis posterior.10

Tras el estudio VELOUR se han llevado diferentes estudios de vida real tanto prospectivos como retrospectivos para valorar si la eficacia de la combinación FOLFIRI/aflibercept se veía afectada por la combinación de FOLFOX/antiEGFR o bevacizumab en primera línea. Véase Tabla 2.

En primer lugar el estudio QoLiTrap valoró de un modo prospectivo la calidad de vida de pacientes tratados en vida real, tanto en segunda como en tercera línea y sucesivas con FOLFIRI/aflibercepty no encontró diferencias en parámetros de eficacia en función del tratamiento recibido en 1L con independencia de recibir antiEGFR o bevacizumab. Se incluyeron un total de 839 pacientes, de entre los que un 56.7% habían sido tratados con bevacizumab y un 15.3% habían recibido antiEGFR, y constata la eficacia de la combinación con independencia del anticuerpo recibido en primera línea, siendo el escenario de mayor beneficio en términos de control de enfermedad el de segunda línea. 11

A su vez diferentes estudios retrospectivos realizados en el territorio nacional como el NPP (Spanish named Patient Program) o el realizado por el grupo GITuD, ambos con 71 pacientes cada uno refrendan el beneficio de dicha combinación con independencia del anticuerpo recibido en primera línea.12,13

Finalmente, un último estudio de reciente publicación específico en población tratada con FOLFOX/antiEGFR en primera línea de carácter retrospectivo constató en 120 pacientes la misma eficacia en términos de tasa de respuesta , SLP y SG para la combinación de FOLFIRI/aflibercept siendo en ocasiones numéricamente superior, concepto que hay que tomar con cuidado al estar hablando de series retrospectivas.14

Conclusiones:

Para decidir el tratamiento en segunda línea de CCRm, la secuencia viene dada por el tratamiento elegido en primera línea y que globalmente incluye una combinación de FOLFOX/antiEGFR en población no mutada y FOLFOX/bevacizumab en población mutada. La combinación globalmente más empleada por mi parte viene de la mano de FOLFIRI en segunda línea combinado con un antiangiogénico, disponiendo de la mayor evidencia de beneficio tras un tratamiento tanto antiEGFR como con bevacizumab para la combinación de FOLFIRI/aflibercept. Tiendo a emplear bevacizumab/FOLFIRI sobretodo en pacientes cuyo control de enfermedad haya sido superior e nueve meses, siempre teniendo en cuenta que la población de la que extrapolamos la evidencia es el 41%. Finalmente, si el paciente ha recibido una combinación e FOLFIRI en primera línea, mi elección es FOLFOX bevacizumab, basándome en el estudio previamente y he de confesar que relego el empleo de antiEGFR a terceras líneas en caso de no haberlo recibido en primera línea.

Referencias:

  1. Hanna N, Woods C, Zheng Z, OnukwughaE,  Seal B, Mullins D et al.Survival benefit associated with the number of chemotherapy/biologic treatment lines in 5,129 metastatic colon cancer patients. J ClinOncol 32, 2014 (suppl 3; abstr 559)
  2. Holch JW, Ricard I, Stintzing S, Modest DP, Heinemann V. The relevance of primary tumour location in patients with metastatic colorectal cancer: A meta-analysis of first-line clinical trials. Eur J Cancer. 2017 Jan;70:87-98. doi: 0.1016/j.ejca.2016.10.007.
  3. Venook AP, Niedzwiecki D, Lenz HJ, Innocenti F, Fruth B,Meyerhardt JA et al. Effect of First-Line Chemotherapy Combined With Cetuximab or Bevacizumab on Overall Survival in Patients With KRAS Wild-Type Advanced or Metastatic Colorectal Cancer: A Randomized Clinical TrialJAMA. 2017 Jun 20;317(23):2392-2401. doi: 10.1001/jama.2017.7105.
  4. Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ, O'Dwyer PJ, Mitchell EP, Alberts SR et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin(FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from theEastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol. 2007 Apr 20;25(12):1539-44.
  5. Peeters M, Price TJ, Cervantes A, Sobrero AF, Ducreux M, Hotko Y et al. Randomized phase III study of panitumumab with fluorouracil, leucovorin, andirinotecan (FOLFIRI) compared with FOLFIRI alone as second-line treatment inpatients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2010 Nov 1;28(31):4706-13. doi: 10.1200/JCO.2009.27.6055.
  6. Bennouna J, Hiret S, Bertaut A, Bouché O, Deplanque G, Borel C et al. Continuation of Bevacizumab vs Cetuximab Plus Chemotherapy After First Progression in KRAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer: The UNICANCERPRODIGE18 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2019 Jan 1;5(1):83-90. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.4465.
  7. Van Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R, Prenen H, Prausová J, Macarulla T et al. Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin-based regimen. J Clin Oncol. 2012 Oct 1;30(28):3499-506. Epub 2012 Sep 4.
  8. Tabernero J, Yoshino T, Cohn AL, Obermannova ,Bodoky G, Garcia-Carbonero R et al. Ramucirumab versus placebo in combination with second-line FOLFIRI in patients with metastatic colorectal carcinoma that progressed during or after first-line therapy with bevacizumab, oxaliplatin, and a fluoropyrimidine (RAISE): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 study. Lancet Oncol. 2015 May;16(5):499-508. doi: 10.1016/S1470-2045(15)70127-0.
  9. Bennouna J, Sastre J, Arnold D, Österlund P, Greil R, Van Cutsem E et al. Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013 Jan;14(1):29-37. doi: 10.1016/S1470-2045(12)70477-1.
  10. Tabernero J, Van Cutsem E, Lakomý R, Prausová J, Ruff P, van Hazel GA et al. Aflibercept versus placebo in combination with fluorouracil, leucovorin and irinotecan in the treatment of previously treated metastatic colorectal cancer: prespecified subgroup analyses from the VELOUR trial. Eur J Cancer. 2014 Jan;50(2):320-31. doi: 10.1016/j.ejca.2013.09.013.
  11. Hofheinz R, Scholten F, Derigs H, Thaler J, von Moos R. Quality of life in patients treated with aflibercept and FOLFIRI for metastatic colorectal cancer: interim analysis with focus on therapy lines of the non-interventional study QoLiTrap (AIO-LQ-0113). Ann Oncol. 2019 Jul;30 Suppl 4:iv118. doi: 10.1093/annonc/mdz156.025.
  12. Feliu J, Díez de Corcuera I, Manzano JL, Valladares-Ayerbes M,Alcaide J, García García T et al. Effectiveness and safety of aflibercept for metastatic colorectal cancer: retrospective review within an early access program in Spain. ClinTransl Oncol. 2017 Apr;19(4):498-507. doi: 10.1007/s12094-016-1556-3.
  13. Fernández Montes A, Martínez Lago N, Covela Rúa M, de la Cámara GómezJ, González Villaroel P, Méndez Méndez JC et al. Efficacy and safety of FOLFIRI/aflibercept in second-line treatment of metastaticcolorectal cancer in a real-world population: Prognostic and predictive markers. Cancer Med. 2019 Mar;8(3):882-889. doi: 10.1002/cam4.1903.
  14. Vera R, Mata E, González E, Juez I, Alonso V, Iranzo P et al. Is aflibercept an optimal treatment for wt RAS mCRC patients after progression to first line containing anti-EGFR? Int J Colorectal Dis. 2020 Feb 15. doi: 10.1007/s00384-020-03509-x.

SAES.AFL.20.03.0311.Marzo2020
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