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Cáncer de Colon

BRAF mutado: ¿qué tratamiento ofrecer en primera línea? ¿Y en segunda? ¿Doblete o triplete?

BRAF mutado: ¿qué tratamiento ofrecer en primera línea? ¿Y en segunda? ¿Doblete o triplete?

BRAF mutado: ¿qué tratamiento ofrecer en primera línea? ¿Y en segunda? ¿Doblete o triplete?

Actualidad

16 de julio de 2020 Autor: Dra. Elena Élez Fernández
Las mutaciones del gen BRAF están presentes en aproximadamente el 10 por ciento de los tumores de origen colorrectal metastásico, siendo la más frecuente la mutación V600E, la cual caracteriza un subtipo particularmente agresivo de CCR.

Aproximadamente el 10% de los tumores de origen colorrectal (CCR) metastásicos presentan mutaciones del gen BRAF, siendo la más frecuente (más del 95%) la mutación V600E1. Sabemos que esta mutación caracteriza un subtipo particularmente agresivo de CCR, siendo una enfermedad rápidamente progresiva y con peor pronóstico.

Previamente a la irrupción de BR las terapias dirigidas en CCR, el tratamiento para este subgrupo de pacientes con cáncer de colon se basaba en combinaciones de quimioterapia con antiangiogénicos (bevacizumab o aflibercept) en base a los resultados de los estudios TRIBE y VELOUR, que demostraron que la adición de un antiangiogénico mejoraba tanto la supervivencia global (SG) como la supervivencia libre de progresión (SLP)2.

Desafortunadamente, a pesar de utilizar un régimen de tratamiento intensivo, el pronóstico de estos pacientes seguía siendo limitado, y el hecho de que se trate de pacientes con importante carga tumoral, con gran afectación clínica, condiciona que se puedan emplear tratamientos intensos. Por otro lado, tras el tratamiento inicial, terapias posteriores habitualmente logran un mínimo beneficio, con rápida progresión de la enfermedad y escasa supervivencia global3.

A pesar de que la mutación de BRAF V600E es una mutación oncogénicadescrita en múltiples tumores, y de que los inhibidores de BRAF en monoterapia han demostrado una significativa tasa de respuestas en estas patologías, la monoterapia con inhibidores de BRAF en cáncer de colon tiene una actividad limitada4,5. De hecho, en el estudio Basket para tumores con mutaciones de BRAF V600E (no-melanoma) tratados con vemurafenib, la cohorte de pacientes de cáncer de colon fue la única enmendada para poder combinar cetuximab con vemurafenib ante la ausencia de respuestas en monoterapia6 (Tabla 1).

Esto se refleja en trabajos realizados con modelos preclínicos de cáncer de colon de BRAF mutado que han demostrado que, al inhibir la vía de BRAF en un único punto, tiene lugar una activación de la vía a través del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR, epidermal growth factor receptor)7,8. Adicionalmente, se han descrito diversos mecanismos9,10 que confieren resistencia a la inhibición de BRAFV600E, como la amplificación del gen BRAF11 o la selección de clones RAS mutados8,12.

En todos estos casos, hay mutaciones indicadoras de mecanismos alternativos capaces de reactivar la vía EGFR/RAS/BRAF/MEK/ERK. Esto implica que inhibir BRAF en monoterapia no bloquea de manera eficiente la activación de la vía de BRAF, lo que justificaría la escasa tasa de respuestas con inhibidores de BRAF en monoterapia en este tipo tumoral. Por ello, el traslado de estos hallazgos al escenario clínico de ensayos con inhibidores de BRAF ha aumentado la actividad antitumoral en tumores de cáncer de colon BRAF V600 mutado cuando se combina con anticuerpos anti-EGFR (Tabla 1).

En esta línea, datos preclínicos han demostrado que la inhibición combinada de BRAF y de MEK en la vía de las MAP (mitogen-activated protein) cinasas es más efectiva que los inhibidores de BRAF combinados con anti-EGFR.

Estos hallazgos fueron validados clínicamente en un ensayo clínico fase I y un ensayo clínico fase II en los que se combinó un inhibidor de BRAF con anti-EGFR y un inhibidor de MEK con resultados clínicos prometedores7,13.

El ensayo clínico fase III BEACON14, coautorizado por nuestro centro, comparó la combinación de este triple bloqueo con el tratamiento estándar en pacientes con CCRBRAF V600E mutado refractarios. Los resultados de este estudio han supuesto un cambio de paradigma en el tratamiento en este tipo de tumor puesto que, por primera vez, una estrategia que no incluye quimioterapia, con un excelente perfil de seguridad, ha logrado impactar de forma radical en la supervivencia de este subgrupo de pacientes de pobre pronóstico. Esto ha sido reconocido mediante la publicación reciente del trabajo en The New England Journal of Medicine, manuscrito redactado conjuntamente con nuestro centro14.

Se trata de un ensayo clínico fase III que aleatorizó a los pacientes a tresbrazos: el primero, combinaba encorafenib, binimetinib y cetuximab; el segundo,encorafenib y cetuximab; y el tercero, quimioterapia basada en irinotecán en combinación con cetuximab. La tasa de respuesta en el brazo de la triple combinación fue del 26% en comparación con el grupo de quimioterapia, en la que fue del 2%. La supervivencia global fue de nueve meses en el grupo experimental en comparación con 5,4 meses en el brazo de quimioterapia.

La diferencia de eficacia entre doblete y triplete no se ha podido constatar en el estudio, aunque cabe decir que no estaba diseñado para ello. No obstante, esto no descarta que exista un subgrupo de pacientes que potencialmente puedan beneficiarse más de un triplete. Sin embargo, a día de hoy, todavía no disponemos de estrategias para identificarlos.

Es imprescindible, por tanto, un mejor conocimiento de los mecanismos de sensibilidad y resistencia a estos tratamientos y de la biología subyacente, que permitieran una apropiada selección y el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas.

Tabla 1. Principales ensayos clínicos en cáncer de colon BRAFV600E mutado que incluyen el bloqueo de la vía MAP cinasa

 

EGFR: factor de crecimiento epidérmico;MAP: mitogen-activatedprotein, NR: no reportado, PFS: Supervivencia libre de progresión
 

Conclusiones


El CRC BRAF mutado se trata de una entidad poco frecuente, de particular mal pronóstico y con una biología molecular compleja. Si bien a día de hoy, existen excelentes resultados de la terapia dirigida en segunda y tercera línea de tratamiento para esta población, todavía existen numerosas preguntas al respecto como el potencial papel que podría tener en primera línea, el papel que juega la triple terapia, la priorización del tratamiento en tumores que además presentan inestabilidad de microsatélites o la identificación de factores de resistencia primaria o adquirida. En cualquier caso, el CRC BRAF mutado ha supuesto un cambio de paradigma en el campo del CRC.

 

 

Bibliografía


1. Loupakis F, Ruzzo A, Cremolini C, Vincenzi B, Salvatore L, Santini D, et al. KRAS codon 61, 146 and BRAF mutations predict resistance to cetuximab plus irinotecan in KRAS codon 12 and 13 wild-type metastatic colorectal cancer. Br J Cancer. 2009;101:715-21.
2. Cremolini C, Loupakis F, Antoniotti C, Lupi C, Sensi E, Lonardi S, et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer: Updated overall survival and molecular subgroup analyses of the open-label, phase 3 TRIBE study. Lancet Oncol. 2015;16:1306-15.
3. Van Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R, Prenen H, Prausová J, Macarulla T, et al. Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin-based regimen. J Clin Oncol. 2012;30:3499-506.
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6. Hyman DM, Puzanov I, Subbiah V, Faris JE, Chau I, Blay JY, et al. Vemurafenib in multiple nonmelanoma cancers with BRAF V600 mutations. N Engl J Med. 2015;373:726-36.
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9. Kakadia S, Yarlagadda N, Awad R, Kundranda M, Niu J, Naraev B, et al. Mechanisms of resistance to BRAF and MEK inhibitors and clinical update of us Food and Drug Administration-approved targeted therapy in advanced melanoma. OncoTargets Ther. 2018;11:7095-107.
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