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Cáncer de Colon

¿Por qué es importante bloquear las vías de escape del tumor tras una 1ª línea de tratamiento?

¿Por qué es importante bloquear las vías de escape del tumor tras una 1ª línea de tratamiento?

¿Por qué es importante bloquear las vías de escape del tumor tras una 1ª línea de tratamiento?

Actualidad

20 de marzo de 2020 Autor: Dra. Ruth Vera García
La generación de resistencias tras bloqueo de EGFR y la inhibición de la angiogénesis se produce por vías de escape mediadas en parte por un incremento de PLGF.

El bloqueo de PLGF con Aflibercept permite mantener la inhibición de la angiogénesis en una segunda línea de tratamiento.

En los últimos años se han producido importantes avances en el conocimiento de las vías moleculares que participan en el desarrollo tumoral del cáncer colorrectal metastásico (mCCR). Esto ha permitido la implementación de tratamientos dirigidos con un beneficio clínico evidente para los pacientes. Sin embargo, debido al entrecruzamiento entre muchas de las vías implicadas en el crecimiento tumoral, aún nos enfrentamos a fenómenos de falta de respuesta o posterior resistencia a los tratamientos biológicos.

En el mCCR, en primera línea, las terapias se dirigen fundamentalmente al bloqueo del EGFR (en pacientes RAS nativos) y a la inhibición de la angiogénesis.

Con respecto a los pacientes con tumores tratados inicialmente con terapias anti-EGFR, sabemos que hay diversos mecanismos involucrados en la resistencia a los anticuerpos monoclonales anti-EGFR, entre los cuales se han identificado cambios en el EGFR de las células tumorales (mutaciones, regulación a la baja del receptor, localización subcelular alterada) o mecanismos dependientes de EGFR (activación de vías de señalización en pasos posteriores: PI3K/AKT, RAS/MAP2K/MAPK), producción y expresión de VEGF1. Aunque se están desarrollando tratamientos dirigidos contra MAP2K, BRAF, PI3K y mTOR7, tras la progresión a una primera línea con tratamiento anti-EGFR no podemos utilizar el bloqueo de esta vía en la segunda línea de tratamiento por lo que deberemos intentar un bloqueo de la angiogénesis. En este sentido, hemos de tener en cuenta que estudios “in vitro” muestran que en células tumorales humanas resistentes a anti-EGFR se produce un incremento de expresión del VEGF, VEGFR-1 y PLGF2,3.

En cuanto a la inhibición de la angiogénesis, disponemos de dos tratamientos que podemos utilizar tras la progresión a primera línea: Bevacizumab y Aflibercept. El primero es un anticuerpo monoclonal que se une a la proteína VEGF-A bloqueando su unión a VEGFR 1 y 2. Aflibercept es una proteína de fusión recombinante que bloquea VEGF-A, VEGF-B y PLGF bloqueando su unión a los receptores VEGFR 1 y 2. El hecho de que bloquee PLGF es relevante, ya que, por un lado amplifica la inhibición de la angiogénesis (la afinidad de VEGFR 1 por VEGF-A es 10 veces más potente que por VEGF-B por lo que el VEGFR 2 podría quedar sin bloquear si sólo inactivamos VEGF-A) y, por otro lado, evita las vías de escape que se producen tras el tratamiento con Bevacizumab.

Se ha evidenciado un incremento de PLGF después del tratamiento en primera línea con Bevacizumab, tanto tras la combinación con FOLFIRI 4 como con FOLFOXIRI 5; este hecho no se observa tras el tratamiento con quimioterapia6 lo que sugiere que el incremento de PLGF es un mecanismo de resistencia al tratamiento con Bevacizumab y que el bloqueo simultáneo de VEGF-A, VEGF-B y PLGF podría ser una estrategia clínicamente efectiva.

El estudio VELOUR evidenció el beneficio de la adición de Aflibercept a FOLFIRI en pacientes con mCCR previamente tratados con Oxaliplatino, incluidos pacientes que habían recibido Bevacizumab, con respecto a tasa de respuestas, supervivencia global y supervivencia libre de progresión7. En el análisis de biomarcadores se muestra un aumento de PLGF y VEGF-A tras tratamiento con bevacizumab, siendo activa la combinación de activo Aflibercept y FOLFIRI pese a la presencia de resistencia angiogénica inducida por Bevacizumab8. Estos datos muestran la idoneidad del tratamiento en segunda línea con Aflibercept y FOLFIRI en pacientes previamente tratados con Oxaliplatino u Oxaliplatino con Bevacizumab.

Con respecto a los pacientes tratados con anti EGFR, estudios recientes muestran que el beneficio de Aflibercept y FOLFIRI es similar al descrito en el estudio VELOUR9.

 

Conclusiones:

  1. El aumento de PLGF es una vía de escape que se produce tras tratamiento antiangiogénico con Bevacizumab.
  2. Aflibercept, mediante el bloqueo simultáneo de VEGF-A, VEGF-B y PLGF es efectivo tras la progresión a Bevacizumab.
  3. Aflibercept es eficaz en pacientes con mCCR previamente tratados con terapias antiEGFR

 

Referencias:

  1. De Roock W1, De Vriendt V, Normanno N, Ciardiello F, Tejpar S. KRAS, BRAF, PIK3CA and PTEN mutations: implications for targeted therapies in metastatic colorectal cancer. Lancet Oncol 2011;12:594-603; doi: 10.1016/S1470-2045(10)70209-6. Epub 2010 Dec 14. PMID: 21163703
  2. Zaniboni, A, Formica V. The Best. First. Anti-EGFR before anti-VEGF, in the first-line treatment of RAS wild-type metastatic colorectal cancer: from bench to bedside. Cancer Chemother Pharmacol 2016 Aug;78(2):233-44. doi: 10.1007/s00280-016-3032-8. Epub 2016 Apr 18. Review. PMID: 27091467
  3. Bianco, R, Rosa R, Damiano V, Daniele G, Gelardi T, Garofalo S, Tarallo V, De Falco S, Melisi D, Benelli R, Albini A, Ryan A, Ciardiello F, Tortora. Vascular endothelial growth factor receptor-1 contributes to resistance to anti-epidermal growth factor receptor drugs in human cancer cells. G.Clin Cancer Res 2008; 14(16), 5069-5080. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-4905. Epub 2008 Aug 11. PMID: 18694994
  4. Kopetz, S, Hoff PM, Morris JS, Wolff RA, Eng C, Glover KY, Adinin R, Overman MJ, Valero V, Wen S, Lieu C, Yan S, Tran HT, Ellis LM, Abbruzzese JL, Heymach JV. Phase II trial of infusional fluorouracil, irinotecan, and bevacizumab for metastatic colorectal cancer: efficacy and circulating angiogenic biomarkers associated with therapeutic resistance. J Clin Oncol 2010; 28: 453-459. doi: 10.1200/JCO.2009.24.8252. Epub 2009 Dec 14. PMID: 20008624
  5. Loupakis, F, Cremolini C, Fioravanti A, Orlandi P, Salvatore L, Masi G, Di Desidero T, Canu B, Schirripa M, Frumento P, Di Paolo A, Danesi R, Falcone A, Bocci G . Pharmacodynamic and pharmacogenetic angiogenesis-related markers of first-line FOLFOXIRI plus bevacizumab schedule in metastatic colorectal cancer. British Journal of Cancer 2011; 104: 1262-1269. doi: 10.1038/bjc.2011.85. Epub 2011 Mar 15. PMID: 21407216
  6. Lieu, CH, Tran H, Jiang ZQ, Mao M, Overman MJ, Lin E, Eng C, Morris J, Ellis L, Heymach JV, Kopetz S. The association of alternate VEGF ligands with resistance to anti-VEGF therapy in metastatic colorectal cancer. PLoS ONE 2013, 8(10): e77117. doi: 10.1371/journal.pone.0077117. eCollection 2013. PMID: 24143206
  7. Van Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R, et al. Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase iii randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin-based regimen. J Clin Oncol 2012;30:3499-506.
  8. Tabernero, J. et al. P592 presented at the ASCO GI, January 19-21, 2017, San Francisco, California
  9. Vera R, Mata E, González E, Juez I, Alonso V, Iranzo P, Martínez NP, López C, Cabrera JM, Safont MJ, Ruiz-Casado A, Salgado M, González B, Escudero P, Rivera F, Pericay C. Is aflibercept an optimal treatment for wt RAS mCRC patients after progression to first line containing anti-EGFR? Int J Colorectal Dis. 2020 Feb 15. doi: 10.1007/s00384-020-03509-x. [Epub ahead of print] PMID: 32062727

SAES.AFL.20.03.0314.Marzo 2020
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